1508년 교황 율리우스 2세의 명을 받은 미켈란젤로는 시스티나 성당의 천장화를 그렸다. 당시 미켈란젤로와 라이벌이었던 최고의 건축가 브라만테는 프레스코화를 전혀 그려 본 적이 없는 미켈란젤로가 실패할 것이라 생각하고 교황에게 권유했는데, 아이러니하게도 그의 라이벌 예술가들을 놀라게 한 세계 미술사상 최고의 명작 <천지창조>가 탄생했다. 원래 교황 율리우스 2세는 창문 근처의 천장 주변에 12사도를 그리고 천장 중심부에는 장식용 도안을 그릴 것을 제안했다. 그러나 미켈란젤로는 자신이 계획한 대로 천장 전체를 그릴 것을 교황에게 간청해 허락을 받고 1508년 5월 10일 대 작업에 착수했다. 그리고 4년 후인 1512년 10월 31일에 800㎡에 달하는 원형 천장을 장식한 대작을 완성했다.

천장화는 직사각형 그림 둘레에 테두리 장식을 그려 완벽한 조화를 이루었다. 천장화의 중앙 부분은 구약성경의 천지창조 일화를 주제로 한 것으로 <빛과 어둠의 분리>, <해와 달의 창조>, <식생의 창조>, <아담의 창조>, <이브의 창조>, <원죄와 낙원으로부터의 추방>, <노아의 제물>, <노아의 대홍수>, <술 취한 노아>에 이르기까지 9개의 그림들이 자리를 차지하고 있다. 그리고 이 그림들의 좌우 부분과 구석의 삼각형 부분들을 비롯해 창문들의 위쪽 반원형 부분에는 그리스도의 선조들과 다윗 왕조의 인물들이 그려졌고, 그 이외의 공간에는 예언자들과 무녀들의 인물화가 그려져 있다. 미켈란젤로의 천장화를 처음 대하는 관람객들은 거대한 작품 규모와 신의 경지에 이르는 그의 초인간적인 능력에 압도당하고 숙연해진다.

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